Skupina pro studium lysosomálních střádacích onemocnění

Vedoucí skupiny: RNDr. Jana Ledvinová, CSc.

Členové skupiny:  MUDr. Martin Hřebíček, Ph.D.; RNDr. BefekaduAsfaw, CSc. MUDr. Helena Hůlková, Ph.D.; MUDr. Jakub Sikora, Ph.D.; RNDr. Robert Dobrovolný, Ph.D.; ing.Filip Majer, Ph.D.; Mgr. Jan Lukáš, RNDr. Lenka Dvořáková, CSc.

Doktorandi a diplomanti: Ing. Eva Svobodová; Mgr. Ladislav Kuchař, Bc. Dita Mušálková, Bc. Jitka Rybová

 

Skupina zabývající se studiem lysosomálnách střádacích onemocnění se dlouhodobě  věnuje lysosomální přeměněsfingolipidů  např. u deficitu lysosomální alfa-galaktosidasy A a alfa-N-acetylgalaktosaminidasy, u kterých  byly  prokázány souvislosti s katabolismem antigenů krevních skupin (Biochim Biophys Acta 1997, 1345:180-7; J Lipid Res 1998, 39:1768-80,J Lipid Res 2002, 43:1096-1104). Příbuznost obou zmíněných enzymů kódovaných původně jedním genem byla dokumentována na modelu C.elegans (BMC Cell Biol. 2005 Jan 27;6(1):5). Transportní buněčné mechanismy byly sledovány ve studii s  rekombinantní alfa-galaktosidasou v  kultuře  mutantních buněk a v tkáních pacientů léčených enzymovou substitucí a poukázaly na určité bariery v dosažení cílové organely u Fabryho nemoci (Virchows Arch. 2008 Jun;452(6):651-65). Molekulárně genetické analysy přinesly charakteristiku  zajímavých mutací v GLA genu s uplatněním  pro prevenci v rodinách (Am J Med Genet A 2005, 134:84-7) a byly ukázány souvislosti mezi stupněm inaktivace X-chromosomu a manifestací onemocnění u žen-přenašeček (J Mol Med 2005 83:647-54). Byl identifikován alternativní promotor genu pro glukocerebrosidasu, u něhož zatím není zřejmé zda se podílí nějakým způsobem na patogenezi Gaucherovy choroby (BCMD, 2011 – v tisku). Na úrovni funkčních studií, buněčné patologie, lipidomiky i molekulární genetiky byly studovány sulfatidosa (Am J Med Genet A 2004, 129:277-81), deficit kyselé sfingomyelinasy ( J Inher Metab Dis 18,203,2005) a  unikátní defekt prosaposinového prekursoru proteinových aktivátorů skupiny sfingolipidových hydrolas (Hum Mol Genet 2001, 10:927-40; Virchows Arch 2005, 447:31-44; Am J Med Genet A. 2009 Feb 15; 149A (4):613-21, Acta Neuropathol 2007, 133, 163-175 ) a  neuronální ceroidlipofuscinosy (Hum Mol Gen, 2010, 20, 1-18, Brain 2009, 132, 810-19), identifikovali jsme ortolog lysosomální alfa-glukosidasy u C. elegans (Mol Cell Biochem, 2010, 341, 51-63).

 Významným přínosem  byla identifikace TMEM76 genu kódujícího lysosomální N-acetyltranferasu,  (HGSNAT), jehož mutace jsou příčinou mukopolysacharidosy typu IIIC ( Am J Hum Genet 2006,79: 807-819).

 

V současnosti je aktuálním tématem ověření hypotézy o povaze molekulární patologie Gaucherovy choroby (J Inherit Metab Dis. 2006, Dec;29(6):707-15), výzkum v oblasti biochemie a buněčné biologie lysosomální N-acetyltransferázy (HGSNAT) a dalších lysosomálních membránových proteinů,  metabolických drah sfingolipidů u LSD a  výhledově příprava a využití  buněčných modelů na bazi mutantních IPS  buněk  pro studium biologických principů a případné terapie LSD.